孤獨癥譜系障礙(Autism spectrum disorder, ASD)是一種廣泛的、高度遺傳且異質(zhì)性的神經(jīng)發(fā)育疾病，其核心癥狀為社交障礙和重復(fù)刻板行為，而異常的感覺反應(yīng)也被認(rèn)為是ASD核心診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。ASD患者通常表現(xiàn)出軀體感覺加工異常，包括對觸覺刺激的敏感性變化。前期研究表明，發(fā)育早期的觸覺功能紊亂與ASD核心表型中的社交互動缺陷密切相關(guān)，凸顯了觸覺在ASD中的重要作用。然而，ASD患者觸覺反應(yīng)異常的神經(jīng)機制仍不清楚。SHANK3是編碼突觸后腳手架蛋白的基因，是ASD患者中常見的致病突變基因之一。家犬在漫長的歷史中與人類共同進(jìn)化，是研究人類精神障礙疾病的有效動物模型。

為了探討這一問題，中國科學(xué)院心理研究所胡理研究組和中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所張永清研究組開展了一項合作研究，以家犬作為動物模型探究了Shank3突變導(dǎo)致軀體感覺異常的神經(jīng)機制及其干預(yù)方法。研究結(jié)果表明，與野生型犬相比，Shank3突變?nèi)畬τ|覺刺激的敏感性下降，軀體感覺皮層的觸覺誘發(fā)響應(yīng)和觸覺適應(yīng)性均減弱。此外，Shank3突變?nèi)撵o息態(tài)大腦神經(jīng)振蕩活動也減弱。這些結(jié)果揭示了ASD患者軀體感覺異常的潛在神經(jīng)機制。

此外，已有研究表明γ氨基丁酸A型受體（GABA_AR）拮抗劑—戊四氮（PTZ）可以提高靜息態(tài)大腦神經(jīng)振蕩活動。因此，本研究嘗試將PTZ作為一種潛在的藥物干預(yù)手段，試圖改善Shank3突變?nèi)挠|覺異常和社交表型。結(jié)果表明，小劑量的PTZ不僅可以改善Shank3突變?nèi)挠|覺反應(yīng)和大腦神經(jīng)振蕩活動的異常，還可以改善其社交行為，即增加了人犬社交互動的時長。

總體來說，該研究證明了Shank3基因在軀體感覺加工中的重要作用以及Shank3基因突變導(dǎo)致家犬的觸覺反應(yīng)減弱，并發(fā)現(xiàn)GABA_AR拮抗劑可以挽救由Shank3突變導(dǎo)致的觸覺和社交異常表型。研究結(jié)果為理解ASD中觸覺加工和社交互動之間的關(guān)系提供了新證據(jù)，并為部分ASD患者的治療提供了潛在的干預(yù)手段。

該研究獲得國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、北京市自然科學(xué)基金和春城計劃項目的資助。

相關(guān)成果已在線發(fā)表于Science Bulletin。中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所博士生史奇為該文章第一作者，中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所張永清研究員和中國科學(xué)院心理研究所胡理研究員為共同通訊作者。英國林肯大學(xué)的郭昆教授和美國耶魯大學(xué)的姜永輝教授也對該研究做出了重要貢獻(xiàn)。

論文信息：

Shi, Q., Wu, L., Ren, B.L., Guo, K., Jiang, Y.H., Zhang, Y.Q.* & Hu, L.* (2024). Impaired Tactile Processing in Autism-Associated Shank3 Mutant Dogs: Neural Mechanism and Intervention. Science Bulletin. (https://doi.org/10.1016/j.scib.2024.09.011)