疼痛是一種不愉快的感官和情感體驗(yàn)，保護(hù)我們的身體免受實(shí)際或潛在的傷害。一方面，疼痛感知同時(shí)包含感官辨別信息和情感動(dòng)機(jī)信息，這兩類疼痛信息被認(rèn)為分別通過大腦外側(cè)和內(nèi)側(cè)疼痛通路進(jìn)行傳遞和處理，丘腦及其皮質(zhì)連接在這一過程中起著關(guān)鍵作用，其響應(yīng)能夠有效區(qū)分疼痛和非疼痛觸覺刺激（Tu et al., 2024）。另一方面，多個(gè)丘腦核團(tuán)被認(rèn)為是深部腦刺激治療慢性難治性疼痛的有效靶點(diǎn)，現(xiàn)有研究表明調(diào)控外側(cè)疼痛通路中感覺性丘腦核團(tuán)的鎮(zhèn)痛效果并不令人滿意，而內(nèi)側(cè)疼痛通路情緒相關(guān)靶點(diǎn)的干預(yù)或是增強(qiáng)鎮(zhèn)痛療效的有益補(bǔ)充（Meda et al., 2019; You et al., 2022）。然而，當(dāng)前研究對丘腦的疼痛電生理響應(yīng)的探索卻十分有限，限制了靶向丘腦閉環(huán)神經(jīng)調(diào)控治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床應(yīng)用。

近期，中國科學(xué)院心理研究所胡理研究組開展了一項(xiàng)動(dòng)物在體電生理研究（圖1），通過兩個(gè)實(shí)驗(yàn)記錄了大鼠的外側(cè)疼痛通路（丘腦腹外側(cè)核團(tuán)，ventral posterior lateral nucleus, VPL和初級軀體感覺皮層，primary somatosensory cortex, S1）和內(nèi)側(cè)疼痛通路（丘腦背內(nèi)側(cè)核，medial-dorsal nucleus, MD和前扣帶皮層，anterior cingulate cortex, ACC）的激光誘發(fā)腦響應(yīng)，利用多種電生理信號分析方法揭示了丘腦特異的疼痛場電位響應(yīng)信號，表現(xiàn)為傷害性激光刺激呈現(xiàn)后約100ms出現(xiàn)的早期負(fù)波（early negativity, EN）。相關(guān)成果已在線發(fā)表于Research，題為Deciphering Authentic Nociceptive Thalamic Responses in Rats。

圖1. 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及主要分析方法

通過上述兩個(gè)實(shí)驗(yàn)，獲得了三個(gè)關(guān)鍵性結(jié)果：

其一，雖然丘腦表現(xiàn)出與皮層相似的傷害性誘發(fā)神經(jīng)響應(yīng)，但同步記錄到的丘腦場電位響應(yīng)在時(shí)間上落后于皮層響應(yīng)（即時(shí)域N1成分）(圖2)，這與疼痛通路中信息上傳的時(shí)間順序相反，表明丘腦N1響應(yīng)可能并非起源于丘腦，而是皮層N1信號體積傳導(dǎo)的結(jié)果。

圖2. 丘腦場電位中N1成分的峰值潛伏期顯著晚于皮層N1 成分

其二，主成分分析在丘腦的疼痛場電位響應(yīng)中揭示了一個(gè)獨(dú)特的EN成分，該成分在VPL和MD中均可記錄到，其振幅受到疼痛強(qiáng)度的顯著調(diào)節(jié)，EN的峰值潛伏期顯著短于隨后的N1成分(圖3)，表明EN成分可能是丘腦特異的疼痛場電位響應(yīng)信號。

圖3. 丘腦EN成分編碼疼痛強(qiáng)度且峰值潛伏期顯著短于皮層N1 成分

其三，丘腦和皮層之間的峰電位—場電位格蘭杰因果分析(Spike-field Granger causality analysis)提供了支持性證據(jù)，丘腦峰電位在100ms左右對皮層場電位信號存在驅(qū)動(dòng)性影響，這與EN的峰值潛伏期接近，并且丘腦到皮層的信息流顯著早于皮層N1成分(圖4)。

圖4. 丘腦到皮層的信息流顯著早于皮層N1成分

綜上，該研究系統(tǒng)刻畫了丘腦的疼痛電生理響應(yīng)特征，揭示了丘腦特異的疼痛場電位響應(yīng)信號，強(qiáng)調(diào)了分離真實(shí)丘腦神經(jīng)響應(yīng)的重要性，有助于更全面地了解丘腦在處理疼痛信息時(shí)的功能。此外，鑒于EN成分能夠可靠編碼疼痛強(qiáng)度信息，并且可能是一個(gè)普遍的丘腦特征，將EN成分納入閉環(huán)神經(jīng)調(diào)控系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)疼痛的客觀檢測和評估，將有助于優(yōu)化慢性疼痛的閉環(huán)神經(jīng)調(diào)控效果，助力自適應(yīng)和個(gè)性化的疼痛管理。

該研究得到了北京市自然科學(xué)基金（JQ22018）、國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（32071061）和科技部科技創(chuàng)新2030重大項(xiàng)目（2022ZD0206400）的支持。

論文第一作者為心理所博士生李鎮(zhèn)江，通訊作者為胡理研究員，其他共同作者包括心理所博士生張立波（已畢業(yè)）、張峰瑞（已畢業(yè)）和助理研究員岳路鵬。

論文信息：

Li, Z., Zhang, L., Zhang, F., Yue, L., & Hu, L.* (2024). Deciphering Authentic Nociceptive Thalamic Responses in Rats. Research. https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0348

相關(guān)論文：

Tu, Y., Li, Z., Zhang, L., Zhang, H., Bi, Y., Yue, L., & Hu, L. (2024). Pain-preferential thalamocortical neural dynamics across species. Nature human behaviour, 8(1), 149–163.

Meda, K. S., Patel, T., Braz, J. M., Malik, R., Turner, M. L., Seifikar, H., Basbaum, A. I., & Sohal, V. S. (2019). Microcircuit Mechanisms through which Mediodorsal Thalamic Input to Anterior Cingulate Cortex Exacerbates Pain-Related Aversion. Neuron, 102(5), 944–959.e3.

You, H. J., Lei, J., & Pertovaara, A. (2022). Thalamus: The 'promoter' of endogenous modulation of pain and potential therapeutic target in pathological pain. Neuroscience and biobehavioral reviews, 139, 104745.