經(jīng)顱交流電刺激（transcranial alternative electric stimulation，tACS）是一種常用的無(wú)創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控手段，可以通過(guò)頭皮上放置的電極施加交流電刺激影響大腦神經(jīng)活動(dòng)，但其受頭皮、顱骨等組織的衰減較強(qiáng)，無(wú)法觸及大腦深部區(qū)域。時(shí)域干涉（Temporal Interference, TI）方法的提出使得無(wú)創(chuàng)深部腦刺激成為可能，該方法將兩對(duì)高頻刺激信號(hào)同時(shí)輸入在頭皮上放置的刺激電極，在大腦內(nèi)部特定區(qū)域會(huì)形成較強(qiáng)交疊電場(chǎng)，并以高頻頻率差為周期波動(dòng)，合成的調(diào)制信號(hào)可以克服傳統(tǒng)經(jīng)顱電刺激干預(yù)深度不足、電場(chǎng)彌散等問(wèn)題，TI調(diào)控方法的有效性已在大鼠模式動(dòng)物上得到驗(yàn)證。對(duì)于更大尺寸的大腦而言，受腦內(nèi)電場(chǎng)強(qiáng)度衰減與安全電流上限等因素的限制，TI能否干預(yù)深部腦活動(dòng)仍有待驗(yàn)證。

中國(guó)科學(xué)院心理研究所王亮研究組借助立體定向電極（stereo-electroencephalography, SEEG）在兩只非人靈長(zhǎng)類恒河猴中對(duì)不同參數(shù)TI刺激在顱內(nèi)產(chǎn)生的電場(chǎng)強(qiáng)度進(jìn)行了系統(tǒng)測(cè)量，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與有限元仿真模型結(jié)果進(jìn)行了比對(duì)，證實(shí)了TI靶向深部腦區(qū)的有效性以及作為無(wú)創(chuàng)深部腦刺激技術(shù)的應(yīng)用可行性。該研究依托團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)的多通道差頻時(shí)域干涉的無(wú)創(chuàng)深部腦刺激設(shè)備完成（已授權(quán)國(guó)家發(fā)明專利）。

在這項(xiàng)研究中，每只獼猴被植入5-6根SEEG電極，沿大腦左右半球中線依次向外排布。外部刺激電極的設(shè)計(jì)目的在于使電場(chǎng)沿中線矢狀面集中分布，測(cè)量結(jié)果顯示，TI電場(chǎng)在中心電極（靠近中線位置）強(qiáng)度最高，與預(yù)期一致。在1mA的外部刺激總電流強(qiáng)度下，深部電極附近的TI電場(chǎng)可達(dá)到0.2 V/m (圖1)，在2 mA下，最高值可達(dá)0.5 V/m，揭示了安全電流強(qiáng)度下的TI電場(chǎng)靶向深部區(qū)域的有效性。

圖1. TI電場(chǎng)強(qiáng)度在猴子顱內(nèi)的分布情況及部分觸點(diǎn)的信號(hào)波形展示

之后，基于腦成像數(shù)據(jù)生成的有限元頭模型，仿真得到TI電場(chǎng)在全腦的分布情況。提取出對(duì)應(yīng)植入電極位置的仿真電場(chǎng)值，并與實(shí)測(cè)結(jié)果計(jì)算相關(guān)性。在一定前提下，計(jì)算仿真對(duì)電場(chǎng)分布的預(yù)測(cè)較為準(zhǔn)確，但對(duì)具體數(shù)值的預(yù)測(cè)存在差異（圖2），同時(shí)發(fā)現(xiàn)隨著頻率的升高，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度有所下降，提示對(duì)高頻刺激的仿真可能與傳統(tǒng)經(jīng)顱電刺激仿真不同，需要考慮不同頻率下組織傳導(dǎo)性的變化。

圖2. 基于頭模的TI電場(chǎng)仿真及仿真結(jié)果與實(shí)測(cè)結(jié)果的比較

最后，在2名帕金森患者和1名特發(fā)性震顫患者中進(jìn)行的TI初步臨床測(cè)試顯示，針對(duì)黑質(zhì)區(qū)域的1.5-2 mA 的TI刺激（持續(xù)時(shí)間10-20分鐘）在靶點(diǎn)位置強(qiáng)度可達(dá)0.2 V/m （圖3）,對(duì)靜止性震顫癥狀起到了明顯緩解作用，提示了TI刺激在未來(lái)臨床研究中的可行性與安全性。

圖3. 三名患者黑質(zhì)區(qū)域TI電場(chǎng)強(qiáng)度

該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金（32020103009, 82201634），科技創(chuàng)新2030-“腦科學(xué)與類腦研究”重大項(xiàng)目（2022ZD0205000）等項(xiàng)目支持。

論文第一作者為心理所博士生劉若冰和首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科朱冠宇博士（共同一作），通訊作者為心理所王亮研究員。三江學(xué)院吳正平副教授、北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科張建國(guó)主任和甘逸飛，心理所劉佳麗博士（已畢業(yè)）也做出了重要貢獻(xiàn)。該研究成果已在線發(fā)表在Neuroimage。

論文信息：

Ruobing Liu #, Guanyu Zhu #, Zhengping Wu, Yifei Gan, Jianguo Zhang, Jiali Liu, Liang Wang* (2024). Temporal interference stimulation targets deep primate brain. NeuroImage. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2024.120581