阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一種以認(rèn)知功能障礙為主要臨床癥狀的神經(jīng)退行性疾病之一。AD起病隱匿，病程呈慢性進(jìn)行性加重，一旦發(fā)生，常不可逆轉(zhuǎn)，目前尚無有效治療方法。因此，開發(fā)能夠反映疾病發(fā)展進(jìn)程的預(yù)測(cè)性認(rèn)知和生物標(biāo)志物，對(duì)于疾病早期/臨床前階段的識(shí)別和干預(yù)具有十分重要的意義。

時(shí)序記憶(Temporal order memory, TOM)功能是個(gè)體整合不同時(shí)間點(diǎn)發(fā)生的事件及其相對(duì)順序的能力，是情境記憶功能的核心特征之一。以人類為對(duì)象的研究發(fā)現(xiàn)，TOM對(duì)于區(qū)分早期AD和正常衰老以及其他癡呆患者具有高的預(yù)測(cè)能力，可能是其早期行為損傷的一個(gè)重要標(biāo)志。然而，目前缺乏基于AD模型動(dòng)物的平行研究，對(duì)疾病早期TOM功能異常發(fā)展的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制也知之甚少。

為探討上述問題，中國(guó)科學(xué)院心理研究所王瑋文研究組采用一種新型AppNL-G-F敲入(APP-KI)大鼠模型(Pang, et al., 2022)，結(jié)合時(shí)序記憶任務(wù)(Object temporal order memory task, OTOMT)和在體多通道電生理技術(shù)，首次縱向觀察AD大鼠時(shí)序記憶缺陷的發(fā)展過程（T1：2.5-3月齡，T2：4-4.5月齡，T3：5.5-6月齡）以及內(nèi)側(cè)前額皮層(Medial prefrontal cortex, mPFC)和嗅周皮層(Perirhinal cortex, PRH)環(huán)路介導(dǎo)AD早期時(shí)序記憶損傷發(fā)展變化的神經(jīng)生理機(jī)制，為預(yù)測(cè)AD 記憶障礙發(fā)展進(jìn)程提供有轉(zhuǎn)化潛力的早期生物學(xué)標(biāo)記物。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，APP-KI大鼠在T3時(shí)間點(diǎn)表現(xiàn)出明顯的TOM功能損害，而在T1或T2時(shí)間點(diǎn)這種缺陷并不明顯，盡管呈現(xiàn)發(fā)展性衰退的趨勢(shì)（圖1）。

圖1. APP-KI與WT大鼠年齡相關(guān)的時(shí)序記憶功能比較

同時(shí)對(duì)TOM過程中mPFC和PRH腦區(qū)間的功能連接性進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，在不同時(shí)間點(diǎn)上，APP-KI大鼠在探索兩類物體時(shí)的相干差值皆顯著低于對(duì)照組?；貧w分析進(jìn)一步揭示了不同時(shí)間點(diǎn)的相干差值與行為表現(xiàn)之間存在顯著的正向關(guān)系，并且相干差值可以有效預(yù)測(cè)大鼠未來的TOM表現(xiàn)。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了mPFC-PRH協(xié)調(diào)活動(dòng)在成功記憶物體時(shí)間順序中的關(guān)鍵作用（圖2）。

圖2. mPFC-PRH功能連接的早期改變可以預(yù)測(cè)大鼠未來的時(shí)序記憶表現(xiàn)

通過格蘭杰因果關(guān)系分析對(duì)大腦區(qū)域間相互作用的信息傳遞模式進(jìn)行剖析發(fā)現(xiàn)，隨著疾病的進(jìn)展，APP-KI大鼠mPFC到PRH在theta頻段的信息流逐漸減少。與這一發(fā)現(xiàn)一致，束路追蹤結(jié)果發(fā)現(xiàn)，APP-KI大鼠由mPFC到PRH的纖維投射明顯減少。這些結(jié)果表明，從mPFC到PRH的信息傳遞逐漸減弱是APP-KI大鼠這兩個(gè)區(qū)域之間功能連接異常的一個(gè)重要潛在因素（圖3）。

圖3. APP-KI大鼠mPFC向PRH的信息傳遞隨年齡增長(zhǎng)逐漸下降

對(duì)mPFC和PRH在不同頻段下的協(xié)同關(guān)系的探討發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組大鼠在探索物體時(shí)mPFC theta頻段與PRH gamma頻段存在明顯的相位振幅耦合，而APP-KI大鼠耦合失調(diào)（圖4）。結(jié)果表明，APP-KI大鼠在疾病早期階段就表現(xiàn)出神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)區(qū)域間交流異常，其特征是mPFC對(duì)PRH的調(diào)制減弱。

圖4 APP-KI大鼠mPFC和PRH相位振幅耦合在早期階段存在異常

該研究利用一種AD大鼠模型，首次成功建立了類似于在人類患者中觀察到的早期時(shí)序記憶功能異常，并且發(fā)現(xiàn)mPFC-PRH環(huán)路結(jié)構(gòu)和功能連接異常在介導(dǎo)記憶缺陷發(fā)展中起到關(guān)鍵作用。這些發(fā)現(xiàn)具有良好的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值，為早期識(shí)別和干預(yù)AD相關(guān)認(rèn)知衰退提供了潛在的生物學(xué)標(biāo)記。

該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃[Grant No. 2017YFE0126500]、國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目[Grant: 82071517, U21A20364, 31771217]和中國(guó)科學(xué)院心理研究所科學(xué)基金(No. E2CX4115CX)等項(xiàng)目的支持。

文章已在線發(fā)表于Neurobiology of Disease。心理所博士研究生卓利楠為第一作者，心理所王瑋文研究員和首都師范大學(xué)于萍副教授為共同通訊作者。清華大學(xué)藥學(xué)院魯白教授課題組已畢業(yè)博士生逄克亮（現(xiàn)工作單位為上海復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院）為本研究提供AD大鼠和參與分子檢測(cè)工作。

論文信息：

Zhuo, L., Pang, K., Dai, J., Wu, B., Wang, J., Xu, H., Yang, S., Liu, Z., Niu, R., Yu, P., & Wang, W. (2024). The neurophysiological mechanisms of medial prefrontal-perirhinal cortex circuit mediating temporal order memory decline in early stage of AD rats. Neurobiology of disease, 199, 106584. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2024.106584

相關(guān)論文：

Pang K, Jiang R, Zhang W, Yang Z, Li LL, Shimozawa M, et al. An App knock-in rat model for Alzheimer's disease exhibiting Aβ and tau pathologies, neuronal death and cognitive impairments. Cell Res. 2022;32:157-75. https://doi.org/10.1038/s41422-021-00582-x